THC

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Tetraidrocanabinol
Nome IUPAC (sistemática)
(−)-(6aR,10aR)-6,6,9-trimethyl- 3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydro- 6H-benzo[c]chromen-1-ol
Identificadores
CAS	1972-08-3
ATC	A04AD10
PubChem	16078
Informação química
Fórmula molecular	C21H30O2
Massa molar	314.45
Sinónimos	Dronabinol
Dados físicos
Ponto de ebulição	200 °C
Solubilidade em água	2.8 mg/mL (20 °C)
Rotação específica	-152° (etanol)
Farmacocinética
Biodisponibilidade	10-35% (inalação), 6-20% (oral)[1]
Ligação a proteínas	95-99%[1]
Metabolismo	sobretudo hepático pela CYP2C[1]
Meia-vida	1,6-59 horas [1]
Excreção	65-80% (fezes), 20-35% (urina) como metabolito ácido[1]
Considerações terapêuticas
Administração	?

Tetraidrocanabinol, também conhecido como THC (do inglês Tetrahydrocannabinol) , Δ⁹-THC, Δ⁹-tetraidrocanabinol(delta-9-tetraidrocanabinol), ou dronabinol, é a principal substância psicoactiva encontrada nas plantas do género Cannabis,^[2] e pode ser obtido por extracção a partir dessa planta ou por síntese em laboratório.

O Δ⁹-THC (conhecido segundo uma anterior convenção de nomenclatura como Δ¹-THC) foi isolado na forma pura pela primeira vez em 1964 por Raphael Mechoulam, Yechiel Gaoni e Habib Edery no Instituto Weizmann em Rehovot, Israel, através da extracção a partir do haxixe com éter de petróleo, seguido de repetidas cromatografias.^[3]

É discutido até que ponto este composto é responsável pelos efeitos verificados com o consumo da planta. Um estudo não encontrou diferenças nos efeitos subjectivos entre a marijuana e THC puro,^[4] mas críticas a esse estudo apontam para que tenha sido usada marijuana de fraca qualidade e parcialmente deteriorada, que não mantinha os componentes normais de terpenóides e flavonóides tais como canabinol (CBN) e canabidiol (CBD), defendendo que os efeitos do consumo da planta não se devem só ao THC.^[5]

Na utilização clínica de cannabis, os extractos são compostos geralmente pelos topos a florescer e com abundantes tricomas glandulares (sem sementes), com um potência de até 20% de THC.^[5] Dados quanto à composição dos extractos usados para consumo recreacional são escassos devido ao facto do seu consumo ser ilegal em muitos países. Um estudo da quantidade de THC em amostras de marijuana e haxixe apreendidas pela polícia italiana entre 1997 e 2004 revela valores que variam entre 0,5 e 20%, com a média a subir nos últimos anos para cerca de 13%.^[6]

Farmacocinética

Os efeitos do Δ⁹-THC devem-se sobretudo à sua ligação a receptores canabinóides CB₁, presentes em muitas áreas do cérebro.^[7] Estes receptores têm importância em diversos processos fisiológicos, tais como regulação do metabolismo, dor, ansiedade, crescimento ósseo e função imunitária.

Biodisponibilidade oral menor que por inalação (25-30%):

• Sofre efeitos de primeira passagem, sendo metabolizado no fígado;
• Efeito demora 1-6 horas a instalar-se, mas tem maior duração;
• Absorção lenta e contínua no intestino;
• Distribui-se por todo o organismo;

Absorvido por inalação atravessa os alvéolos pulmonares, entra na circulação e atinge o cérebro em minutos.

Uma vez absorvido para a corrente, as concentrações de THC diminuem rapidamente devido ao metabolismo pelo fígado, onde a clearance pode atingir 950 ml/min, ou à sequestração. Acumula-se preferencialmente no tecido adiposo (devido à sua grande lipofília), atingindo o pico de concentração em 4-5 dias. É depois lentamente libertado, atingindo outros compartimentos como o cérebro.

No cérebro é distribuído de diferentes formas, alcançando concentrações mais elevadas nas áreas neocortical, límbica, sensorial e motora.

É metabolizado no fígado pela CYP 450 essencialmente a 11-hidroxi-THC (potencialmente mais potente que o THC), mas existe uma enorme variedade de metabolitos, com elevados tempos de semi-vida. Posteriormente o 11-hidroxi-THC pode ainda ser substrato da álcool desidrogenase.

Devido à sequestração o tempo de semi-vida do THC pode variar desde 20h até 10/ 13 dias.

25% dos metabolitos são eliminados na urina sob a forma de éster de ácido glucurónico.

A maioria é libertada no intestino, pelo fígado, e pode ser reabsorvido (circulação entero-hepática), prolongando a sua acção, ou eliminado nas fezes onde se verifica a predominância da forma não conjugada.

Eliminação total pode demorar até 30 dias.

Devido à sequestração e à existência de metabolitos activos é difícil estabelecer uma relação entre a concentração de THC no plasma ou urina e a intoxicação.

Interacções Farmacológicas

THC reforça a acção sedativa de outras substâncias psicotrópicas como o álcool e as benzodiazepinas.

Reforça ainda a acção de relaxantes musculares, brocodilatadores, medicamentos anti-glaucoma, da acção analgésica de opiáceos, do efeito anti-emético das fenotiazinas e do efeito anti-epilético das benzodiazepinas. Inibidores da ciclooxigenasa (COX), como os AINEs e a indometacina, antagonizam o efeito do THC

Usos Terapêuticos

Devido às suas propriedades, os canabinóides podem ser potencialmente usados com vista à analgesia, relaxamento muscular, imunossupressão, como anti-inflamatórios, anti-alérgicos, sedativos, para melhorar o humor, como estimulante do apetite, anti-emético, diminuidores da pressão intra-ocular, broncodilatação, neuroproteção e efeitos anti-neoplásicos.

O THC teve aprovação do FDA em 1986. Actualmente é usado um THC sintético, o dronabinol (Marinol, Unimed, Marietta, Ga., USA) com duas indicações terapêuticas: náuseas e enjoos induzidos pela quimioterapia e anorexia associada a SIDA.

Verificou-se que agonistas canabinóides inibem a proliferação celular no cancro da mama, na mulher, in vitro, e apresentam actividade anti-neoplásica em gliomas malignos em ratos Algumas pesquisas sugerem que o THC pode estar indicado em caso de epilepsia, depressão, doença bipolar, desordens de ansiedade, dependência de opiáceos e álcool, sintomas de retirada, assim como distúrbios do comportamento na doença de Alzheimer, mas revela-se necessária uma investigação mais aprofundada.

Provas crescentes demonstram a efectividade dos efeitos do THC contra os espasmos provocados pela esclerose múltipla, lesão no cordão espinal e no síndrome de Tourette (não só diminuição dos tiques, mas também melhoria do comportamento). Verifica-se também actividade em outras desordens do movimento, como distonia

A acção do THC no tratamento da asma e do glaucoma está praticamente confirmada.

Clinicamente, o THC é usado no tratamento das náuseas e vómitos refractários causados pelo medicamento antineoplásicos, no tratamento da perda de apetite na anorexia e na caquecia em doentes com HIV/SIDA.

Toxicidade

Os benefícios terapêuticos atribuídos à cannabis têm sido alvo de alguma relutância, uma vez que os seus efeitos adversos tendem a tornar a relação risco/benefício desfavorável à sua utilização clínica.

Toxicidade aguda

A toxicidade aguda do THC é muito baixa. A dose letal para o Homem não é ainda conhecida nem há relatos comprovados de morte em seres humanos por THC ou cannabis. A gravidade, duração e frequência destes sintomas variam com a susceptibilidade do indivíduo, com meio cultural em que este se insere e com a frequência e intensidade do consumo prévio de cannabis.

A nível do cerebral, o consumo agudo de cannabis pode desencadear efeitos adversos psicóticos, cognitivos e no controlo psicomotor.

Efeitos no controlo psicomotor

• Desajustes no controlo e coordenação motora
• Redução da actividade psicomotora
• Alterações da percepção sensorial e temporal
• Perturbações da comunicação oral
• Inibição do movimento

Efeito cognitivos

• Dificuldades de concentração
• Distúrbios na memória a curto prazo
• Danos em todos os estágios da memória incluindo codificação, consolidação e recuperação)
• Dificuldades de atenção
• Dificuldades de leitura em voz alta
• Diminuição da performance aritmética
• Efeitos aminésicos (relacionados com a inibição da libertação de neurotransmissores)

Efeitos psicóticos

• Euforia
• Sensação de bem-estar
• Sonolência
• Sedação
• Isolamento
• Imobilização
• Desordens psicóticas
• Síndromes de delírio e ansiedade
• Sentimento de pânico
• Despersonalização
• Aumento do apetite, nomeadamente por alimentos doces

Efeitos físicos

Os efeitos físicos do THC têm menor relevância que os efeitos comportamentais, excepto nas crianças que se intoxicam por acidente. Entre outros efeitos destacam-se:

• Taquicardia
• Aumento da pressão diastólica associada à diminuição do tónus paras-simpático
• Hipotensão ortostática (que causa tonturas e síncope)
• Hipossalivação e secura da boca
• Distúrbios de acomodação oftálmica e diminuição da reacção da pupila à luz
• Diminuição da secreção lacrimal
• Dores de cabeça, náuseas, vómitos
• Relaxamento muscular (que pode originar quedas)

Por causar perturbações na coordenação motora, na percepção e nas funções cognitivas e afectivas, o consumo de THC pode apresentar perigos na condução de automóveis, pilotagem de aviões e utilização de máquinas.

Toxicidade crónica

A utilização de cannabis por longos períodos de tempo não está associada à morte de animais ou humanos mas estão descritos diversos efeitos crónicos devido ao uso de cannabis, efeitos estes que dependem da intensidade e duração do consumo.

Risco de fumar

Fumar cannabis está relacionado com a diminuição da capacidade de respiração durante o exercício físico, dificuldades respiratórias, produção de expectoração, tosse crónica. Note-se que estes sintomas não se devem exclusivamente ao THC; devem-se principalmente à inalação de produtos de combustão da cannabis, incluindo hidrocarbonetos poli-cíclicos mutagénicos.

Efeitos psicóticos

• Indução do aparecimento de psicoses devido à modulação das concentrações de dopamina por acção nos receptores CB1)
• Síndromes de confusão
• Aparecimento e/ou agravamento da esquizofrenia (sugerido por alguns estudos)
• Depressão
• Ansiedade

Efeitos na função cognitiva

• Danos na memória
• Dificuldades de atenção
• Diminuição da capacidade para organizar e integrar informação complexa

Existe alguma controvérsia relativamente à reversibilidade dos efeitos cognitivos: alguns estudos defendem que após um período de abstinência, os sintomas são revertíveis; outros defendem que o consumo massivo de cannabis está associado a danos irreversíveis na performance cognitiva.

Riscos do consumo na adolescência

• Mais efeitos tóxicos na saúde mental dos adolescentes do que em adultos
• Maior risco de depressões
• Efeitos mais pronunciados na performance cognitiva, nomeadamente no QI verbal
• Síndrome de “desmotivação”, caracterizado por apatia, retraimento social e dificuldades de concentração, o que implica consequências na performance académica

Efeitos na gravidez e desenvolvimento fetal

Está comprovado o aumento do risco de malformações fetais e de danos cognitivos devido ao consumo de cannabis.

Efeitos noutros órgãos

O consumo de cannabis a longo prazo tem um impacto negativo em sistemas de órgãos incluindo o sistema imunitário e a circulação; entre outros efeitos destacam-se:

• Influência em processos hormonais por interagir com o eixo hipotálamo-hipófise
• Inibição da motilidade gástrica e do esvaziamento gástrico
• Aumento do risco da progressão da fibrose na hepatite C crónica
• Influência na resposta humoral e na resposta imunitária dos linfócitos T (estudos experimentais)
• Decréscimo na contagem de espermatozóides; inibição da reacção do acrossoma e diminuição da motilidade dos espermatozóides (estudos in vitro)

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Referências

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